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作者： 杜麗榮（河北省生殖醫院） 蔣毅（重慶西南醫院） 劉湘源（北京大學第三醫院） 汪麗萍（深圳市第二人民醫院） 熊麗桂（湖北省中醫院） 劉靜、谷向向（河北石家莊市婦幼保健院） 1.什麼是粒細胞集落刺激因子? 答：粒細胞集落刺激因子（G-CSF）是一種小分子糖蛋白，於1983年首次在小鼠體內被識別和純化，而人源（hG-CSF）在三年後被克隆，包括５個外顯子和４個內含子，其分子量約為19600，長約2.25Kd。 G-CSF體內來源廣泛，最早發現於造血細胞中的單核巨噬細胞系，後發現血管內皮細胞、間皮細胞、成纖維細胞、血小板、胎盤組織和滋養層細胞等非造血細胞也存在G-CSF及其受體的表達。 正常情況下，人體血清中G-CSF的含量很低，應激情況下可顯著增高。G-CSF 的作用主要是支持粒系造血幹細胞的生存，促進這些細胞分化為成熟中性粒細胞，促進骨髓釋放中性粒細胞，提高中性粒細胞吞噬抗原、形成氧自由基的能力。正常妊娠生理過程中，G-CSF是調節子宮內膜免疫細胞功能的重要細胞因子之一，在母體與胚胎之間的交流中有重要的作用。 2.粒細胞集落刺激因子有什麼作用? 答：（1）可促進胚胎滋養細胞增殖並抑制其凋亡，使滋養細胞偽足增多、變長，侵襲能力增強，促進HCG的增長，優化胚胎，促進胎盤生長及代謝，提高反覆移植失敗患者胚胎著床率。 （2）體內外實驗證實，可誘導CD4＋和 CD8＋T細胞表達粒細胞集落刺激因子受體，可參與T細胞的免疫調節，抑制T細胞的異種反應性，使T細胞處於免疫低反應狀態，促進T細胞由Th1型向Th2型分化，調控母-胎介面的免疫平衡。故粒細胞集落刺激因子對母-胎介面具有雙向調節作用，既對免疫細胞具有抑制作用，也對滋養細胞功能有促進作用。 （3）可通過影響子宮內膜相關基因表達來調節子宮內膜基質細胞活化數目，調節子宮內膜血管重塑，調控局部免疫及細胞粘附系統，從而改善子宮內膜容受性。 （4）促進人卵泡顆粒細胞、卵母細胞的生長發育，可提高卵子質量，直接影響排卵。 3.什麼情況下需用粒細胞集落刺激因子治療？ 答：（1）反覆移植失敗。 （2）反覆生化妊娠。 （3）反覆自然流產患者。 （4）免疫性不孕患者。 （5）子宮內膜薄、子宮內膜容受性不良患者。 （6）HCG增長緩慢或翻倍不足患者。 （7）胚胎生長緩慢患者。 （8）孕早期CA125增高患者。 4.粒細胞集落刺激因子是用於治療白細胞過少的血液科用藥，復發性不良妊娠患者為何用該藥呢? 答：粒細胞集落刺激因子是常見的內源性造血生長因子，促進骨髓釋放中性粒細胞，提高中性粒細胞吞噬抗原、形成氧自由基的能力，從而可以治療血液科相關疾病。 隨著近年研究的深入，發現G-CSF受體還可見於內皮細胞、胎盤細胞、滋養細胞、胎母細胞介面和顆粒黃體化細胞等，參與女性生殖系統中卵泡生長發育、排卵、子宮內膜容受性、胚胎種植、母胎免疫調節等諸多方面。目前粒細胞集落刺激因子已經用於婦科和生殖領域，用於治療反覆移植失敗、復發性流產等不良妊娠。 5.國內外有關於粒細胞集落刺激因子治療薄型內膜、反覆移植失敗和反覆自然流產的研究嗎？ 答：已經有很多有關粒細胞集落刺激因子在生殖領域的研究報導。2011 年 Gleicher 等首次報導了利用宮腔灌注重組人 G-CSF 可以改善子宮內膜薄患者的子宮內膜狀態並獲得妊娠。 隨後很多國內外學者的研究，也進一步證實宮腔灌注重組人 G-CSF 對薄型子宮內膜治療作用。對大量臨床研究進行Meta分析也發現，G-CSF 能改善薄型子宮內膜患者的內膜厚度和內膜容受性，提高薄型子宮內膜、反覆移植失敗患者的胚胎種植率和臨床妊娠率。 6.有的醫生讓我用粒細胞集落刺激因子，有的醫生又不讓打，我到底聽誰的？ 答：粒細胞集落刺激因子用於生殖領域的治療時間較短，經過不斷的臨床研究發現，該藥有利於改善子宮內膜的容受性，促進滋養細胞增殖，促進HCG的增長，提高妊娠率。 目前使用宮腔灌注治療反覆移植失敗的生殖中心較多，但對於是否皮下注射，還是宮腔灌注，仍存在著爭議，也跟不同醫生的臨床使用經驗有關。對於老藥新用，謹慎的態度是應該的，但不應盲目反對，相信隨著臨床研究的不斷深入，不久的將來會給出答案。 7.子宮內膜異位癥患者能使用粒細胞集落刺激因子嗎？ 答：不建議子宮內膜異位癥患者使用粒細胞集落刺激因子。臨床研究發現，粒細胞集落刺激因子在子宮內膜異位癥患者的外周血和腹腔灌洗液中含量明顯高於正常人，表明粒細胞集落刺激因子對子宮內膜異位癥發病起到了一定作用。若子宮內膜異位癥患者使用粒細胞集落刺激因子可能會加重病情發展。 8.月經期間可使用粒細胞集落刺激因子嗎？ 答：月經期時雌孕激素降到最低水平，導致子宮螺旋動脈痙攣，瓦解內膜的血液供應，最終引起內膜及其血管壞死脫落。 而G-CFS可通過影響子宮內膜相關基因表達來調節子宮內膜血管重塑，調節子宮內膜基質細胞活化數目，促進內膜生長發育，增加子宮內膜厚度。故G-CFS的作用機制與月經期生理背道而馳，所以月經期間不可以使用粒細胞集落刺激因子。 9.市場上常見的粒細胞集落刺激因子有哪些？是不是進口的比國產的好？ 答：目前市場上的粒細胞集落刺激因子多達10多種，常用的重組人粒細胞集落刺激因子有： （1）吉賽欣：國產，有三種規格，0.3ml:75ug，0.6ml:150ug，1.2ml:300ug；製造商為華北製藥金坦生物技術股份有限公司。吉賽欣採用復性純化工藝專利，通過了美國、歐盟雙 GMP 認證和中國最新版 GMP 認證，獲得的產品細菌內毒素含量優於藥典標準。 （2） 瑞白：國產，規格為0.6ml：100 ug 、0.9ml：150 ug ；生產企業為山東齊魯製藥。 （3）惠爾血：進口，規格為0.3ml:75ug，0.6ml:150ug，1.2ml:300ug；為協和發酵麒麟株式會社（原液製造）委託協和發酵麒麟(中國)製藥有限公司製造的。 現在人粒細胞集落刺激因子大多為基因重組工藝生產，國產與進口質量無明顯區別，區別在於溶劑成分和生產工藝水平。因此，患者可以根據所需劑量，有無成分過敏，所在醫院的藥品情況來使用。 10.使用粒細胞集落刺激因子有哪些禁忌癥？ 答：（1）對粒細胞集落刺激因子過敏者及對大腸桿菌表達的其他製劑過敏者禁用。 （2）嚴重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。 （3）骨髓中幼稚粒細胞未顯著減少的骨髓性白血病患者或外周血中檢出幼稚粒細胞的骨髓性白血病患者。 （4）其他惡性腫瘤。 ... 11.哪些腫瘤不能使用粒細胞集落刺激因子？ 答：任何的惡性腫瘤患者不能使用粒細胞集落刺激因子。目前研究發現，G-CSF能促進多種腫瘤細胞增殖、抑制其調亡，並刺激新生血管形成，而新生血管管壁薄弱，發育欠佳，這可能是惡性腫瘤細胞血行轉移的原因之一。並且G-CSF可以通過多種途徑促進腫瘤的侵襲和轉移。 12.良性腫瘤使用粒細胞集落刺激因子後，是否轉化為惡性腫瘤？ 答：正常情況下，良性腫瘤患者使用粒細胞集落刺激因子後，一般不會轉化為惡性腫瘤。良性腫瘤生長緩慢，細胞分化成熟，一般不會發生惡變。研究表明，若體內G-CSFR基因位點發現突變時，G-CSFR不能轉導細胞成熟的信號，只能傳導增殖信號，那麼良性腫瘤就有可能出現惡變的傾向。 13.粒細胞集落刺激因子說明書上說孕婦禁用，我用了會不會造成孩子畸形？ 答：不會，粒細胞集落刺激因子可預防化學因素胎兒畸形。 動物實驗顯示，粒細胞集落刺激因子無生殖毒性：分別在鼠妊娠前、妊娠初期和器官形成期給藥(靜脈注射)，對親代動物的生殖能力、胎兒、新生鼠的無作用劑量均為500μg/kg/日以上。 在圍產期、哺乳期給藥，對親代動物的生殖能力、新生鼠的無作用劑量分別為100μg/kg/日以上和4μg/kg/日，在20μg/kg/日以上時才見新生鼠的發育抑制。 另外，在兔器官形成期給藥(靜脈注射)，對親代動物的生殖能力、胎兒的無作用劑量分別為20μg/kg/日和5μg/kg/日，在80μg/kg/日時才出現母體動物的泌尿生殖器出血伴流產，在20μg/kg/日以上時存活的胎兒數減少。所有的試驗中均未見致畸作用。 但由於孕婦的特殊性，孕婦及及哺乳期婦女孕期用藥安全性尚未建立。有學者通過對慢性中性粒細胞減少癥孕婦的臨床研究發現，與未接受G-CSF治療的孕婦相比，妊娠期接受G-CSF治療（中位劑量：1.0 mg / kg /天，範圍0.02~8.6 mg / kg /天）孕婦的不良事件沒有顯著差異。因此當孕婦用藥潛在利益大於對胎兒的潛在危險，應予以使用。 14.粒細胞集落刺激因子的用藥方式有幾種? 答：（1）皮下注射：往往於移植前2天或移植當日開始使用，一般為150ug，隔日一次，用於改善子宮內膜容受性、促進胚胎著床、滋養細胞增殖和HCG增長。 （2）宮腔灌註：往往於移植前（不是移植後）宮腔灌注1~3次，一次150~300ug，用於改善子宮內膜容受性。 15.粒細胞集落刺激因子宮腔灌注如何操作？ 答：使用移植管及2ml注射器組合而成的灌注器抽吸G-CSF（瑞白、吉賽欣、特爾津）150~300ug，共2ml。移植管經陰道穿過宮頸內口將灌注液緩慢推入宮腔內。臥床10分鐘。 灌注前監測子宮內膜厚度、回聲、基底回聲、血流動力學等指標，灌注後48小時及96小時分別再次監測以上指標的變化；根據內膜的改善情況決定灌注的次數，每周期灌注1~3次。 16.反覆移植失敗或者反覆生化妊娠的患者如何使用粒細胞集落刺激因子？ 答：有兩種方式可選擇，一為排卵時或者移植時開始皮下注射；另外，也可於移植前給予宮腔灌注1～3次。 17.HCG翻倍不足或增長緩慢的患者如何使用粒細胞集落刺激因子？ 答：每日或隔日用瑞白或吉賽欣100~150ug，直到HCG翻倍正常或胚胎髮育正常。 18.使用粒細胞集落刺激因子需要監測哪些指標？如何調整用藥？ 答：需要定時複查血常規，監測白細胞數增長情況，每注射2次需查一次血常規，且需在再次注射前複查血常規。根據藥物療效及所出現的不良反應進行調整。如有明顯效果，血常規的白細胞不超過3萬，可以繼續使用。 如果無明顯療效，血常規白細胞數大於3萬，可暫停使用。如果有療效，但血常規白細胞數大於3萬，可以適當拉長使用間隔，再次注射前複查白細胞數低於3萬後可再次使用。當監測到HCG大於9萬，可停藥。 ... 19.粒細胞集落刺激因子有哪些副作用？ 答：目前臨床使用中出現不良反應的情況較為少見，較常見的不良反應為發熱等類似感冒癥狀，肌肉酸痛、骨痛。 一般的藥物不良反應為： (1)皮膚:中性粒細胞浸潤痛性紅斑、伴有發熱的皮膚損害(sweet綜合徵等)(發生率不明),皮疹、潮紅。 (2)肌肉骨骼系統:有時會有肌肉酸痛、骨痛、腰痛、胸痛、關節痛的現象。 (3)消化系統:有時會出現食欲不振的現象,噁心、嘔吐,或肝臟谷丙轉氨酶、穀草轉氨酶升高。 (4)其他:有人會出現發熱、頭疼、乏力、心悸等不適，或出現鹼性磷酸酶、乳酸脫氫酶、尿酸、血清肌酐、CRP等實驗室指標的升高。 嚴重的不良反應為： (1)休克(發生率不明):有發生休克的可能,需密切觀察,發現異常時應停藥並進行適當處理。 (2)間質性肺炎(發生率不明):有發生間質性肺炎或促其加重的可能,應密切觀察,如發現發熱、咳嗽、呼吸困難和胸部X線檢查異常時,應停藥並給予腎上腺皮質激素等適當處置。 (3)急性呼吸窘迫綜合徵(發生率不明):有發生急性呼吸窘迫綜合徵的可能,應密切觀察,如發現急劇加重的呼吸困難、低氧血癥、兩肺瀰漫性浸潤陰影等胸部X 線異常時,應停藥,並進行呼吸道控制等適當處置。 (4)幼稚細胞增加(發生率不明):對急性髓性白血癥及骨髓異常增生綜合徵的患者,有可能促進幼稚細胞增多時,應停藥。 20.使用粒細胞集落刺激因子後，為什麼會發生骨痛？ 答：主要由於該藥能刺激骨髓中造血幹細胞以超常速度增殖，而骨髓腔容積相對變化很小，快速增長的細胞群體對骨髓腔以及周圍組織造成壓迫，所以使用過程中部分患者會出現骨痛現象。有研究證實 ，每日用量＞8.8μg/kg 時，骨痛等不良反應會明顯增加，且療效並無顯著增加。 21.皮下注射粒細胞集落刺激因子引起疼痛，有無減緩措施？ 答：採用正確的注射方法可減輕。每次注射前 1～2分鐘，將冰袋置於注射部位 5～10秒 後，取下冰袋，在冷敷部位常規消毒注射，緩慢推注，同時用左手輕揉注射部位，以促進藥液的吸收。 局部冷敷，可使注射部位毛細血管收縮，減少局部血流，降低細胞的活動，使神經末梢的敏感性降低，而減輕了局部組織對藥液的敏感度。 22.患者注射粒細胞集落刺激因子後為什麼會產生髮熱？是否需處置？如何處置？ 答：部分患者注射過程中由於免疫應答機制的差異，且粒細胞集落刺激因子有刺激 T 細胞成熟的功能，所以會使部分患者出現發熱。如果患者出現發熱，一般體溫不會太高，可耐受，多喝水，不需特殊處理，必要時，臨時用解熱退燒藥。 23.使用粒細胞集落刺激因子治療，宮腔灌注還是皮下注射的療效好？ 答：有研究認為，宮腔灌注粒細胞集落刺激因子改善子宮內膜容受性的作用機制可能為，外源性 G-CSF 作為化學刺激物，宮腔灌注作為機械刺激，可能激活內分泌－旁分泌作用途徑，誘發內源性多種細胞因子分泌，從而改善內膜容受性和促進胚胎種植。 皮下注射通過增加白細胞介素-10（IL-10）和轉化生長因子-β等趨化因子的分泌，誘導Th-2免疫應答，為胚胎著床提供適宜的母胎介面。臨床上選用哪種方式，不僅要看適應證，還要考慮使用時間及方便性、是否妊娠等。兩種治療方式療效均不錯，可序貫使用，即受孕前用宮腔灌注，受孕後用皮下注射。 24.子宮內膜薄或子宮腺肌病的患者，移植前多長時間使用會更好？ 答：有研究顯示，子宮內膜薄或子宮腺肌病且CA125和CA199增高者，在移植前4天就開始使用，隔日1次，可能療效更好。 25.粒細胞集落刺激因子用幾次好？是不是用的越多越好？ 答：（1）皮下注射時，一般是每次100~300微克，隔日一次，可以從妊娠前開始使用，也可在發現妊娠後及時使用。粒細胞集落刺激因子可以使白細胞數升高，單次劑量增大或頻率增加都會增加藥物的副作用，一般用到HCG大於九萬就可停藥。HCG的數值代表胎盤滋養細胞增殖情況，HCG過高要注意排除滋養細胞腫瘤。因此粒細胞集落刺激因子並不是用的越多越久越好。 （2）宮腔灌注時，一般為月經乾淨後開始使用，用到移植前停藥，每周期灌注1~3次。 26.用粒細胞集落刺激因子過程中出現發熱和骨痛等情況，會影響妊娠嗎？ 答：粒細胞集落刺激因子可刺激骨髓粒系增生，產生髮熱、骨痛等副作用，疼痛會刺激腎上腺素釋放，腎上腺素使心臟、肝和筋骨的血管擴張，而內臟、皮膚、黏膜的血管收縮，導致子宮血供減少，降低子宮內膜容受性，影響胚胎著床及生長發育；另外，疼痛等不適癥狀也會導致壓力大、睡眠差，食欲不振，不利於妊娠。因此，如果藥物副作用大時，可以減量使用、降低使用頻次、更換使用方式或停藥。 ... 27.粒細胞集落刺激因子皮下注射有點疼，能不能肌肉注射或輸液？ 答：粒細胞集落刺激因子可皮下注射和靜脈注射，醫生根據臨床情況和治療目的來決定具體使用方式，反覆不良妊娠患者往往採用皮下注射方式。 經皮下注射的藥代動力學優於其他方式，半衰期為3.5 小時，對血細胞的刺激作用可維持 24~48小時，節省費用；靜脈注射血濃峰值上升快，半衰期短，不良反應大於皮下注射，不過，血液疾病或化療後粒細胞嚴重減少時，多採用靜脈注射，用藥量較大。 28.粒細胞集落刺激因子能不能與其他藥物一起用呢？會不會起反應呢？ 答：尚不完全清楚粒細胞集落刺激因子與其他藥物同時使用出現的不良反應。但對促進白細胞釋放的藥物(如鋰劑)應慎用。 29.使用粒細胞集落刺激因子後白細胞數明顯增高，是不是提示感染了？ 答：G-CSF 的作用主要是支持粒系造血幹細胞的生存，促進中性粒細胞細胞的增殖與分化，分化為成熟中性粒細胞，加快其進入外周血。 因此使用粒細胞集落刺激因子後，血常規檢查表現為白細胞數明顯增高，以中性粒細胞為主，並不是有感染髮生。停藥後經過24~48小時，白細胞數就會明顯下降，恢復正常水平。 30.使用粒細胞集落刺激因子後白細胞數明顯增高，能不能用幾天抗生素降一降或預防感染? 答：粒細胞集落刺激因子會導致以中性粒細胞增高為主的白細胞數增多，而中性粒細胞是機體受到細菌感染時發揮抗感染作用的主要細胞，中性粒細胞通過釋放花生四烯酸、超氧陰離子、介導抗體依賴的細胞吞噬作用發揮清除抗感染作用。 另外，粒細胞集落刺激因子在增加白細胞數量的同時還能夠促進白細胞表面的CD18、CD54表達，增加白細胞的粘附性，這些均有利於預防感染和感染治療。因此，當因為使用粒細胞集落刺激因子使中性粒細胞增多時，機體抗感染能力是增強的，不用抗生素預防感染。 31.移植前用粒細胞集落刺激因子後，查血常規發現白細胞數明顯升高，生殖醫生不給我移植怎麼辦？ 答：粒細胞集落刺激因子可皮下注射後主要分布在腎臟、骨髓和血漿中，以胺基酸代謝途徑被降解，並主要由尿排泄。經皮下注射，半衰期為 3.5 小時，對血細胞的刺激作用可維持 24~48小時，因此，使用粒細胞集落刺激因子後48小時檢查血常規，不影響血常規結果，合理安排注射時間將不會影響移植計劃。 32.移植前白細胞數增高會不會影響妊娠成功率？ 答：不會影響成功率。相反，移植前白細胞數適當升高，可以提高人體對各種病原微生物的抗病能力，可以避免或減少各種微生物的入侵，預防各種感染性疾病的發生。從而有助於提高反覆不良妊娠患者的妊娠成功率。當然，沒有不良妊娠史者，是不需要使用的。 33.上次移植用粒細胞集落刺激因子每次是100微克未成功，再次移植時是否增加劑量會更易懷孕？ 答：成功妊娠的影響因素有很多，用藥劑量越大並不一定增加妊娠率，而可能增加藥物的副作用。調整用藥劑量，應由醫生綜合考慮，不要擅自調量。 34.孕早期使用過粒細胞集落刺激因子者，是否影響孩子打疫苗和哺乳？ 答：粒細胞集落刺激因子半衰期為3~4小時，清除率為0.5~0.7ml/min/kg。可見粒細胞集落刺激因子半衰期和清除率時間均較短，所以孕早期使用過粒細胞集落刺激因子者，是不會影響孩子打疫苗和哺乳。

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序

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文章來源取自於：

每日頭條 https://kknews.cc/health/6rmr2bq.html

博客來 https://www.books.com.tw/exep/assp.php/888words/products/0010341483

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